郭亚军：肿瘤免疫治疗领域急需建立国家级临床试验规范及标准
2013-01-02 01:04:00   来源：生物谷 作者：蒋杰、毛艳   

郭亚军，解放军总医院肿瘤中心主任。郭亚军教授曾率先提出了肿瘤免疫综合治疗概念，建立了免疫综合疗法并应用于肝癌的临床治疗，还在国际上首次成功研制了“细胞融合肿瘤疫苗”和“双特异抗体修饰的肿瘤疫苗”，获得全球专利保护两项，前者开创了应用抗原加工细胞制作肿瘤疫苗的先河，后者使肿瘤疫苗的应用从个体化迈向通用型。主持完成国家“973”、“863”、国家杰出青年基金、国家自然科学基金重点项目等18项。成功的研制出了两种人源化抗体靶向治疗药物并获国家SFDA批准进入临床应用，获得国家自然科学奖，国家技术发明奖和国家科技进步奖。

12月21日，美国《科学》（Science）杂志将"肿瘤免疫疗法"作为2013年六大科学领域最值得关注的领域之一。郭亚军作为肿瘤免疫疗法的知名专家，接受了生物谷采访。

郭亚军：免疫治疗、放化疗及分子靶向治疗的联合肿瘤治疗方法未来值得期待

近期，多个免疫治疗方法临床III期试验获得可喜的结果，与对照相比，显著延长了病人的总体生存时间，部分接受免疫治疗的病人获得长久生存（大于2年），接近临床上的治愈；免疫治疗的优点是效果持久，副作用少，并对转移病灶有效。相比较分子靶向治疗药物，虽然病人应答率较高，短期效果显著，但多数1年之内产生耐药。因此，在晚期肿瘤病人中，利用传统放化疗或分子靶向治疗短期明显减少肿瘤病人肿瘤负荷的前提下，病人体内的免疫抑制将得到缓解，此时联合免疫治疗将取得更好、更持久的疗效。因此，免疫治疗与放化疗及分子靶向治疗的联合肿瘤治疗方法未来值得期待。

郭亚军：应尽快启动阻断免疫负性调节通路类似抗体研究工作

我国免疫治疗领域与国外相比有相当的差距，开展的免疫治疗方法主要集中于过继免疫细胞治疗，涉及过继回输体外扩增激活的肿瘤侵润淋巴细胞/细胞毒杀伤细胞（TIL/CTL）、细胞因子活化的杀伤细胞（CIK）、树突状细胞（DC）、DC刺激的CIK（DC-CIK）等，目前正在多种实体肿瘤中开展临床试验，包括肺癌、肾癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、胰腺癌、结直肠癌等。未来我国在肿瘤免疫治疗领域急需建立国家级临床试验规范及标准，利用病人资料多的优势，开展正规的临床单或多中心试验，评价免疫治疗疗效；并在此基础上，完善免疫试剂制备标准、病人准入标准、治疗程序。免疫治疗方法需要进一步拓展，除过继免疫细胞治疗外，肿瘤相关蛋白/肽疫苗由于制备相对较简单容易开展，需要在联合新型免疫佐剂的基础上开展临床试验，并在发现、鉴定新型肿瘤抗原方面开展创新性的研究工作；此外，近来以阻断免疫负性调节通路如CTLA-4、PD-1、PD-L1等分子的抗体在III期临床上获得了可喜的治疗结果；因此，结合我国在抗体制备领域的优势，应尽快启动类似的抗体研究工作。

郭亚军：FDA已批准2个免疫治疗产品，tremelimumab也有望近期得到批准

目前FDA批准了两个免疫治疗的产品：位于西雅图的Dendreon公司开发的Provenge (又名sipuleucel-T)已获准用于治疗前列腺癌。据报道，在临床试验中，这种药物可以延长病人生命4个月。与防止感染病毒的麻疹、肝炎疫苗不同，Provenge是一种治疗性疫苗，具体的成分是负载前列腺酸性磷脂酶（一种前列腺癌特异抗原，用于诱导肿瘤抗原特异免疫应答）-巨/粒细胞集落刺激因子(一种免疫细胞刺激因子，用于刺激体内树突状细胞扩增)融合蛋白的外周血单个核细胞，被认为是一种树突状细胞疫苗，2010被FDA批准用于治疗去势治疗无效的转移性前列腺癌。Provenge治疗一个病人开支约为9.3万美元，疗法为一个月内三次注射。

另一种是百时美施贵宝（ipilimumab，即Yervoy）针对“细胞毒性T淋巴细胞抗原-4”(CTLA-4)这种蛋白的抗体，于2011被批准用于治疗转移性黑色素瘤。这种抗体靶向细胞表面的CTLA-4蛋白，CTLA-4是一类免疫负性调节分子，传递的负性信号抑制了T细胞的抗肿瘤活性，因此，采用抗体阻断CTLA-4能够恢复T细胞的功能，增强病人自身抗肿瘤免疫应答。临床III期研究显示，接受这种抗体治疗的病人平均生存延长3.5个月；此外，近20%的病人获得长期生存（大于2年）。

辉瑞公司类似抗体药物tremelimumab也有望近期得到批准。

郭亚军：肿瘤免疫疗法新成果不断涌现

肿瘤免疫疗法主要的方式有：过继淋巴细胞（T细胞及NK细胞）治疗、树突状细胞疫苗、肿瘤抗原肽疫苗、免疫细胞因子、免疫刺激性抗体等。近来免疫治疗的一些新进展包括：

1．利用肿瘤表面抗原特异性的抗体基因修饰T淋巴细胞产生的嵌合受体修饰T细胞；这种基因功能修饰的T细胞不仅是肿瘤抗原特异性的，而且不受MHC（人主要组织相容性抗原）分子限制，提高了通用性，体外能够大量扩增，解决了从病人肿瘤体内扩增肿瘤抗原特异性T细胞的限制。在免疫细胞的选择上，目前发现初始（Na?ve）T细胞好于记忆性T细胞，而中心性记忆T细胞（TCM）好于效应性记忆T细胞（TEM）；采用IL-12、IL-15、IL-21等细胞因子基因修饰嵌合受体细胞能够进一步增强其功能或减少其体外分化，提高其体内生存时间，可望进一步提高过继淋巴细胞的疗效。此外，最近小鼠黑色素瘤模型中的发现表明，除选择肿瘤抗原缺失变异体、诱导T细胞耐受外，介导过继T细胞免疫治疗抗性的一个新机理是炎症诱导的黑色素细胞去分化，导致靶向肿瘤抗原丢失（Nature 2012;490:412）；因此，修饰T细胞使其携带2种或以上的肿瘤抗原特异性嵌合受体有望减少肿瘤免疫逃逸，这在小鼠种初步得到证实（Human Gene Therapy 23:1054）。其次，研究发现过继Th17（分泌白介素17的CD4+T辅助细胞）及Th9（分泌白介素17的CD4+T辅助细胞）细胞亚群能够治疗小鼠肿瘤也有望将来在人体中得到运用。最新研究发现联合IL-12/IL-15/IL-18细胞因子刺激的NK细胞具有持久的抗肿瘤功能，有效提高抗肿瘤疗效（JEM, 2012,209:2351），这一发现有望很快应用到临床。

2.利用质谱、基因表达谱分析、体外T细胞功能实验及生物信息学等综合手段，德国的一个研究小组在肾癌中鉴定了9个肿瘤相关肽（Nature Medicine 18:1254），联合肽疫苗免疫及调节性T细胞（一种免疫抑制细胞）清除手段，产生了64%的免疫应答率，并与病人总体生存相关。这种联合多种肿瘤相关肽或抗原免疫的方法理论上有望克服肿瘤免疫逃逸。

3.靶向免疫负性调节分子的抗体药物在临床试验中获得可喜的效果。除下述的抗CTLA-4抗体外，最近研究报道靶向PD-1（程序性死亡因子1）及其配体PD-L1的抗体在III期临床中对多种实体肿瘤显示出疗效。PD-1是一种负性免疫调节分子，表达于激活的T细胞上，抑制效应T活性；而其配体PD-L1表达在多种肿瘤细胞上，通过与PD-1结合介导肿瘤免疫逃逸。研究发现，特异性阻断PD-1或PD-L1在20-25%的非小细胞肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌中产生客观反应，在多位肿瘤患者中取得持久疗效（大于1年）。除靶向CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检测点（immune checkpoint）的抗体外，靶向CD40、CD137、OX40、CD27等免疫共刺激分子的激动性抗体也处于各期临床试验中，有望向III期临床推进。

4.靶向体内免疫抑制性细胞；调节性T细胞（Treg）在肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用，采用环磷酰胺或CD25抗体等抑制或清除调节性T细胞（Nature Medicine 18:1254；Sci Transl Med; 2012:134）已被证实能够清除或抑制调节性T细胞，进而显著增强肿瘤特异性肽疫苗的免疫应答。此外，髓源性抑制细胞（MDSC）在介导肿瘤免疫抑制中也扮演重要角色，已发现一些化疗药如5-氟尿嘧啶、吉西他滨等能够抑制MDSC体内扩增，未来对MDSC的深入研究将发现新的逆转免疫抑制的方法。